암포테리신 B
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1. 개요
암포테리신 B는 아스페르길루스, 칸디다, 크립토코쿠스 등 광범위한 곰팡이에 효과적인 항진균제이다. 전신성 진균증 치료에 사용되지만, 신독성 부작용이 있어 다른 약제가 우선적으로 고려되기도 한다. 암포테리신 B는 곰팡이 세포막의 에르고스테롤과 결합하여 세포를 사멸시키는 기전으로 작용하며, 다양한 지질 제형을 통해 부작용을 줄이고 약효를 개선하려는 연구가 진행되고 있다. 주요 부작용으로는 발열, 오한, 신독성, 전해질 불균형 등이 있으며, 여러 약물과의 상호작용이 보고되어 있다. 1955년 발견되었으며, 현재 펀기존, 암비좀 등의 상품명으로 판매된다.
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암포테리신 B - [화학 물질]에 관한 문서 | |
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일반 정보 | |
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상품명 | 펀기존 (Fungizone) 미스테클린-F (Mysteclin-F) 암비솜 (AmBisome) 기타 |
약물 식별 | Drugs.com: 암포테리신 B |
MedlinePlus | a682643 |
DailyMed ID | Amphotericin_B |
법적 규제 | |
대한민국 | 전문의약품, 입원 권장 |
미국 | 처방전 필요, 입원 권장 |
일본 | 독약, 처방전 의약품 |
임신 범주 | 호주: B2 |
약물 동태학 | |
투여 경로 | 정맥 주입 경구 투여 |
생체 이용률 | 100% (정맥 주사), 경구 투여 시 거의 흡수되지 않음 |
대사 | 신장 |
제거 반감기 | 초기 단계: 24시간 두 번째 단계: 약 15일 |
배설 | 단일 용량 투여 후 며칠 동안 소변에서 40% 발견됨 담즙 배설 또한 중요함 |
화학 정보 | |
CAS 등록번호 | 12633-72-6 |
UNII | 7XU7A7DROE |
ATC 코드 | A01AB04 A07AA07 G01AA03 J02AA01 |
PubChem CID | 14956 |
DrugBank | DB00681 |
ChemSpider ID | 10237579 |
KEGG | D00203 |
ChEBI | 2682 |
ChEMBL | 267345 |
NIAID ChemDB | 000096 |
IUPAC 명칭 | (1R,3S,5R,6R,9R, 11R,15S,16R,17R,18S,19E,21E, 23E,25E,27E,29E,31E,33R,35S,36R,37S)- 33-[(3-amino- 3,6-dideoxy- β--mannopyranosyl)oxy]- 1,3,5,6,9,11,17,37-octahydroxy- 15,16,18-trimethyl- 13-oxo- 14,39-dioxabicyclo [33.3.1] nonatriaconta- 19,21,23,25,27,29,31-heptaene- 36-carboxylic acid |
분자식 | C47H73NO17 |
분자량 | 924.091 |
녹는점 | 170°C |
SMILES | O=C(O)[C@@H]3[C@@H](O)C[C@@]2(O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@H](O)CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)O[C@@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O)C[C@@H]3O2 |
StdInChI | 1S/C47H73NO17/c1-27-17-15-13-11-9-7-5-6-8-10-12-14-16-18-34(64-46-44(58)41(48)43(57)30(4)63-46)24-38-40(45(59)60)37(54)26-47(61,65-38)25-33(51)22-36(53)35(52)20-19-31(49)21-32(50)23-39(55)62-29(3)28(2)42(27)56/h5-18,27-38,40-44,46,49-54,56-58,61H,19-26,48H2,1-4H3,(H,59,60)/b6-5+,9-7+,10-8+,13-11+,14-12+,17-15+,18-16+/t27-,28-,29-,30+,31+,32+,33-,34-,35+,36+,37-,38-,40+,41-,42+,43+,44-,46-,47+/m0/s1 |
StdInChIKey | APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N |
2. 의학적 용도
아스퍼질루스속(Aspergillus), 칸디다속(Candida), 크립토코쿠스속(Cryptococcus)을 포함한 광범위한 곰팡이에 효과를 나타낸다. 신독성(nephrotoxicity)이 있지만 니스타틴(nystatin)보다 약하기 때문에 전신성 진균증에 사용된다. 아졸계 항진균제 등이 효과가 좋은 경증 진균 감염증의 경우에는 다른 약제를 우선 선택하는 것이 권장된다(소화관 감염증 제외). 일본에서는 펀기존(Fungizon)과 약물전달시스템(DDS)을 이용한 암비좀(Ambisome) 등이 시판되고 있다. 암비좀은 리포솜에 싸여 부작용이 경감되었다. 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM)을 일으키는 포르네리아(Naegleria fowleri)에도 효과가 있으며, 최근에는 COVID-19 환자에게 발생하는 중증 진균 감염증인 무콜증(mucormycosis) 치료에도 사용되고 있다.[11][12][14][15]
2. 1. 항진균 효과
암포테리신 B는 광범위한 전신성 진균 감염 치료에 사용되는 항진균제이다. 광범위한 부작용 때문에 주로 중환자나 면역저하 환자의 중증 감염에만 사용된다. 침윤성 뮤코르균증, 크립토코쿠스 뇌수막염, 특정 아스퍼질루스증 및 칸디다증 감염의 1차 치료제로 쓰인다.[11][12]암포테리신 B는 50년 이상 효과적인 약물로 사용되어 왔으며, 치료 대상 병원체의 내성 발생률이 낮다. 이는 암포테리신 B 내성이 병원체가 숙주 환경에 취약해지도록 만들기 때문이다.[13] 아스퍼질루스속(Aspergillus), 칸디다속(Candida), 크립토코쿠스속(Cryptococcus)을 포함한 광범위한 곰팡이에 효과가 있다.
신독성(nephrotoxicity)이 있지만 니스타틴(nystatin)보다 약하기 때문에 전신성 진균증에 사용된다. 아졸계 항진균제 등이 효과가 좋은 경증 진균 감염증의 경우에는 다른 약제를 우선 선택하는 것이 권장된다(소화관 감염증 제외). 일본에서는 펀기존(Fungizon)과 약물전달시스템(DDS)을 이용한 암비좀(Ambisome) 등이 시판되고 있다. 암비좀은 리포솜에 싸여 부작용이 경감되었다. 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM)을 일으키는 포르네리아(Naegleria fowleri)에도 효과가 있으며, 최근에는 COVID-19 환자에게 발생하는 중증 진균 감염증인 무콜증(mucormycosis) 치료에도 사용되고 있다.
2. 1. 1. 주요 진균에 대한 감수성
다음은 의학적으로 중요한 몇몇 진균에 대한 암포테리신 B의 최소억제농도(MIC)를 나타낸 표이다.
2. 2. 항원충 효과
암포테리신 B는 내장 리슈만편모충증[14] 및 원발 아메바성 수막뇌염[15]과 같은 생명을 위협하는 원충 감염증에 사용된다. 원발성 아메바성 수막뇌염(PAM)을 일으키는 포르네리아에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.3. 투여 경로 및 제형
암포테리신 B는 경구 투여 시 흡수가 거의 되지 않아 진균성 수막염이나 폐진균증과 같은 질환에는 주사제로 사용한다.[60] 하지만 식도나 구강 칸디다증처럼 소화관의 진균 감염증에는 병소에 직접 작용하는 시럽 형태의 내복약을 사용한다.[60]
3. 1. 정맥 주사 (IV)
암포테리신 B는 물에 잘 녹지 않아 정맥 투여 시 생체 이용률을 높이기 위해 다양한 제형이 개발되었다.[60] 지질 기반 암포테리신 B 제형은 기존 제형보다 더 효과적이지는 않지만, 환자에게 더 잘 견딜 수 있고 부작용이 적을 수 있다는 증거가 있다.[19]- 데옥시콜레이트 제제 (ABD): 암포테리신 B의 원래 제형으로, 용해도를 높이기 위해 데옥시콜린산나트륨을 사용한다.[17] 정맥 주사로 투여되며,[62] "기존" 암포테리신 B라고도 불린다.[20]
- 리포솜 제제 (LAMB): 암포테리신 B를 리포솜에 넣어 독성을 줄이고 내약성을 개선한 제제이다. 데옥시콜레이트 제제보다 신독성이 낮고[21][22] 주입 관련 부작용이 적지만,[17] 비용이 더 비싸다.[23] 앰비솜(Ambisome)은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 디스테아로일 포스파티딜글리세롤의 혼합물로 구성되어 있으며, 수성 매체에서 자발적으로 암포테리신 B를 포함하는 단층 소포로 배열된다.[17][24] 1997년 FDA 승인을 받았다.[25]
- 지질 복합체 제제 (ABLC, ABCD): 암포테리신 B와 지질의 복합체로, 리포솜 제제와 유사하게 독성을 줄인 제형이다. 아벨셋(Abelcet)은 1995년, 암포텍(Amphotec)은 1996년 FDA 승인을 받았다.[26]
아스퍼질루스속(Aspergillus), 칸디다속(Candida), 크립토코쿠스속(Cryptococcus)을 포함한 광범위한 곰팡이에 효과를 나타낸다.
3. 2. 경구 투여
암포테리신 B는 경구 흡수율이 낮아 전신 진균 감염증에는 효과가 제한적이다. 양쪽성인 암포테리신의 특성과 낮은 용해도 및 투과성으로 인해 생체이용률이 낮기 때문이다.[27] 과거에는 구강 칸디다증과 같은 위장관 표면의 진균 감염에 사용되었지만, 니스타틴 및 플루코나졸과 같은 다른 항진균제로 대체되었다.[28]최근에는 새로운 나노입자 약물 전달 시스템이 개발되면서 암포테리신 B의 경구 제제 개발 가능성이 열리고 있다.[33] AmbiOnp,[29] 나노현탁액, 코클리에이트를 포함한 지질 기반 약물 전달 시스템, 자가 유화 약물 전달 시스템,[30] 고형 지질 나노입자,[29] 고분자 나노입자[31] (예: PEG화된 폴리락타이드-코글리콜라이드 공중합체 나노입자에 함유된 암포테리신 B)[32] 등이 그 예시이다. Matinas Biopharma의 경구용 지질 나노결정 암포테리신은 크립토코쿠스 수막염에 대한 성공적인 2상 임상 시험을 완료하여 가장 앞서 있다.[34]
경구 투여로는 흡수가 거의 되지 않기 때문에, 폐진균증이나 진균성 수막염과 같은 질환에서는 주사제로 사용한다. 그러나 소화관의 진균 감염증에 한해서는 내복 투여된다. 특히 식도 칸디다증이나 구강 칸디다증에는 병소에 직접 부착하여 작용하는 시럽제가 내복약으로 사용된다.
4. 부작용
암포테리신 B는 심각한 부작용으로 인해 "암포테리블(amphoterrible)"이라는 별명이 붙을 정도이다.[35][36] 투여 후 1~3시간 이내에 고열, 오한, 저혈압, 식욕부진, 메스꺼움, 구토, 두통, 호흡곤란, 빈호흡, 졸음, 전신쇠약 등의 심각한 반응이 흔하게 나타난다. 심한 오한과 고열 때문에 "쉐이크 앤 베이크(shake and bake)"라는 별명도 있다.[37][38]
이러한 반응은 프로스타글란딘 합성 증가, 대식세포의 사이토카인 방출, 비만세포와 호염기구의 히스타민 방출 등이 원인으로 추정된다.[39][40][41] 약물 투여를 반복하면 반응이 감소하기도 한다. 초기 용량을 낮게 시작하여 천천히 증량하면 증상 발생 가능성과 심각성을 줄일 수 있다. 아세트아미노펜, 페티딘, 디펜히드라민, 히드로코르티손 등이 치료나 예방에 사용되지만, 환자 상태에 따라 사용이 제한될 수 있다.[42]
정맥 투여된 암포테리신 B는 다발성 장기 손상과 관련이 있으며, 특히 신독성(신장 손상)이 자주 보고된다. 이는 심각하거나 비가역적일 수 있다. 리포솜 제제(예: 암비좀)는 신독성이 적게 보고되어 신장 손상 환자에게 선호된다.[43][44] 리포솜은 진균 세포벽에 결합할 때는 무결성이 손상되지만, 포유류 세포막에는 영향을 주지 않아 신장에 대한 암포테리신 B 노출을 줄여준다.[45][46]
저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 등의 전해질 불균형도 흔하게 나타난다.[47] 간에서는 간 효소 증가와 간독성(급성 간부전 포함)이 흔하며, 순환계에서는 빈혈, 혈액 이상(백혈구 감소증, 혈소판 감소증), 심장 부정맥(심실세동 포함), 심부전 등이 보고되었다. 심각한 피부 반응도 나타날 수 있다.
5. 약물 상호작용
암포테리신 B는 다음 약물과 함께 투여할 경우 약물 상호작용이 발생할 수 있다.[48]
- 플루사이토신: 플루사이토신의 독성이 증가하고 암포테리신 B의 용량을 줄일 수 있다. 암포테리신 B는 또한 진균 세포막의 투과성을 방해하여 플루사이토신이 진균 세포 내로 들어가는 것을 촉진할 수 있다.
- 이뇨제 또는 시스플라틴: 신독성 증가 및 저칼륨혈증 위험 증가
- 코르티코스테로이드: 저칼륨혈증 위험 증가
- 이미다졸계 항진균제: 암포테리신 B는 케토코나졸과 미코나졸의 활성을 길항할 수 있다. 이 상호작용의 임상적 중요성은 알려져 있지 않다.
- 신경근 차단제: 암포테리신 B 유발 저칼륨혈증은 특정 마비제의 효과를 증강시킬 수 있다.
- 포스카르넷, 간시클로버, 테노포비르, 아데포비르: 암포테리신 B의 혈액 및 신장 부작용 위험 증가
- 지도부딘: 신장 및 혈액 독성 위험 증가
- 기타 신독성 약물(아미노글리코사이드 등): 심각한 신장 손상 위험 증가
- 세포정지제: 신장 손상, 저혈압 및 기관지 경련 위험 증가
- 백혈구 수혈: 폐 손상 위험이 발생하므로 암포테리신 B 투여와 수혈 사이의 간격을 두고 폐 기능을 모니터링해야 한다.
6. 작용 기전
암포테리신 B는 곰팡이 세포막의 구성 성분인 에르고스테롤과 결합하여 작용한다. 에르고스테롤에 결합하여 세포막에 구멍을 형성하고, 이를 통해 세포 내의 중요한 일가 이온(칼륨(K+), 나트륨(Na+), 수소(H+), 염화물(Cl−))이 빠르게 유출되어 곰팡이 세포를 죽인다.[49][50]
포유류와 곰팡이 세포막에는 모두 스테롤이 포함되어 있어, 암포테리신 B는 곰팡이뿐만 아니라 포유류 세포에도 독성을 나타낼 수 있다. 암포테리신 B는 곰팡이 세포막과 포유류 세포막 모두에 구멍을 형성하여 세포막의 기능을 손상시키고, 이는 치명적인 결과를 초래할 수 있다.[52][53][54] 곰팡이의 에르고스테롤은 포유류의 콜레스테롤보다 암포테리신 B에 더 민감하게 반응한다.[55] 세균은 세포막에 스테롤이 없기 때문에 암포테리신 B의 영향을 받지 않는다.
암포테리신 B 투여는 염증성 사이토카인 생성을 유발하여 주입 관련 독성을 일으킬 수 있다.[53][56]
6. 1. 항진균 작용 기전
암포테리신 B는 곰팡이 세포막의 구성 요소인 에르고스테롤과 결합하여 구멍을 형성하고, 이로 인해 일가 이온(칼륨(K+), 나트륨(Na+), 수소(H+), 염화물(Cl−))이 빠르게 유출되어 곰팡이 세포가 사멸한다. 이것이 항진균제로서 암포테리신 B의 주요 작용 기전이다.[49][50] 이러한 구멍을 유지하는 암포테리신 B/에르고스테롤 이분자 복합체는 반데르발스 힘에 의해 안정화되는 것으로 밝혀졌다.[51] 연구자들은 암포테리신 B가 곰팡이 세포 내에서 산화적 스트레스를 유발한다는 증거를 발견했지만,[52] 이러한 산화적 손상이 약효에 얼마나 기여하는지는 아직 명확하지 않다.[49]6. 2. 독성 기전
포유류와 곰팡이 세포막에는 모두 스테롤이 포함되어 있으며, 이는 암포테리신 B의 주요 표적이다. 포유류와 곰팡이 세포막은 구조와 구성이 유사하여 암포테리신 B는 세포 독성을 유발할 수 있다. 암포테리신 B 분자는 숙주 세포막과 곰팡이 세포막 모두에 구멍을 형성할 수 있으며, 이러한 세포막 장벽 기능의 손상은 치명적인 영향을 미칠 수 있다.[52][53][54] 곰팡이 스테롤인 에르고스테롤은 포유류의 일반적인 스테롤인 콜레스테롤보다 암포테리신 B에 더 민감하다. 세포막과의 반응성은 스테롤 농도에 따라 달라진다.[55] 세균은 세포막에 일반적으로 스테롤이 없어 영향을 받지 않는다.암포테리신 B 투여는 주입 관련 독성으로 인해 제한된다. 이는 선천 면역계에서 염증성 사이토카인 생성을 유발하기 때문으로 생각된다.[53][56]
7. 생합성
암포테리신 B의 탄소 사슬은 폴리케타이드 합성효소(PKSs)에 의해 16개의 'C2' 아세테이트 단위와 3개의 'C3' 프로피오네이트 단위로 조립된다.[57][58] 폴리케타이드 생합성은 이량체 카르복실산 신장 단위와 시동 아실 단위의 탈카르복실화 축합으로 β-케토아실 중간체를 형성하는 것으로 시작된다. 성장하는 사슬은 일련의 클라이젠 반응에 의해 구성된다. 각 모듈 내에서 신장 단위는 아세틸 전이효소(AT)에 의해 현재 ACP 도메인에 로딩된다. ACP에 결합된 신장기는 KS에 결합된 폴리케타이드 사슬과 클라이젠 축합 반응을 한다. 케토환원효소(KR), 탈수효소(DH) 및 에노일 환원효소(ER) 효소도 알코올, 이중 결합 또는 단일 결합을 형성하기 위해 존재할 수 있다.[59] 고리화 후, 거대락톤 코어는 수산화, 메틸화 및 글리코실화에 의해 추가적인 변형을 거친다. 이 세 가지 고리화 후 과정의 순서는 알려져 있지 않다.[59]
8. 역사
암포테리신 B는 1955년 스퀴브 의학 연구소에서 베네수엘라 오리노코 강 유역의 토양에서 채취한 스트렙토마이세스 노도수스(스트렙토마이세스속 노도수스)라는 사상균 세균) 배양액에서 추출되었다.[60][61] 토양 배양액에서는 암포테리신 A와 암포테리신 B, 두 가지 항진균 물질이 분리되었는데, 이 중 B가 더 나은 항진균 활성을 보였다. 암포테리신 B는 1980년대 초 아졸계 항진균제가 개발되기 전까지 수십 년 동안 침습성 곰팡이 질환에 대한 유일한 효과적인 치료제였다.[62]
1970년 N-요오드아세틸 유도체의 X선 구조 분석을 통해 암포테리신 B의 완전한 입체 구조가 밝혀졌다.[1] 1987년 K. C. 니콜라우에 의해 천연적으로 존재하는 거울상이성질체 형태의 암포테리신 B 최초 합성이 이루어졌다.[63]
1957년 1월 16일, 미국 공중 보건 서비스 병원(워싱턴주 시애틀)에 입원한 전신성 콕시디오이디스균증 환자 치료에 암포테리신 B가 사용되었다. 당시 의료 기록은 다음과 같다. "양성 혈액 배양, 상승하는 보체 결합 항체가, 피부의 피내 콕시디오이딘 반응 실패 등으로 나타나는 불량한 예후와 함께 상태가 급격히 악화되었다. 암포테리신 B는 질병 발병 8주 후 투여되었다. 그 이후 객관적, 주관적으로 현저한 호전이 나타났다. 약물 중단 후 14개월간의 추적 관찰 결과, 보체 결합 항체가 역가가 1:16에서 1:32로 다시 상승한 것을 제외하고 모든 실험실 검사 결과가 안정되었다. 환자는 몇 개의 포자낭을 포함하는 가래 배출을 제외하고는 완전히 무증상이었다. 이 환자에 대한 이 약물의 임상적 효과는 매우 고무적이며 다른 연구자들의 결과와 일치한다. 약물의 지속적인 효과는 치료 중단 후 14개월 동안 환자의 완전한 건강 상태로 추측할 수 있다. 이 약물이 이 질병의 특정 치료에 중요한 역할을 할 것이라고 가정하는 것은 합리적이다."[64]
9. 상표명
대한민국에서는 펀기존(Fungizon), 암비좀(AmBisome) 등의 상품명으로 판매되고 있다.[67] 기타 상표명으로는 아벨셋(Abelcet), 암포실(Amphocil), 암포텍(Amphotec), 푼길린(Fungilin), 푼기솜(Fungisome), 할리존(Halizon) 등이 있다.[67] 일본에서는 펀기존(Fungizon), 약물전달시스템(DDS)을 이용한 암비좀(AmBisome) 등이 시판되고 있다.[67]
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